我校生命科学学院邓贤明教授课题组在《Cell》合作发文报道首例STK19靶向化合物抑制NRAS介导的黑色素瘤生成

1月31日,细胞应激生物学国家重点实验室、自然产物源靶向药物国家地方联合工程实验室、厦门大学性命科学学院邓英明教学课题组在顶级期刊《Cell》上配合发表题为“Pharmacological targe…

    1月31日,细胞应激生物学国家重点实验室、自然产物源靶向药物国家地方联合工程实验室、厦门大学性命科学学院邓英明教学课题组在顶级期刊《Cell》上配合发表题为“Pharmacological targeting of STK19 inhibits oncogenic NRAS driven melanomagenesis”的研讨论文,首次报导了靶向新鲜激酶STK19的小份子按捺剂可无效按捺NRAS介导的黑色素瘤的发生和成长,可望成长成为NRAS介导黑色素瘤的靶向药物。        黑色素瘤是由黑色素细胞恶性转化产生的恶性水平极高的皮肤癌,尤其在美国、澳大利亚等的白色人种中处于癌症发病率和致死率的前十位。含有NRAS激活渐变的黑色素瘤约占20-30%,但至今还未有靶向NRAS的无效黑色素瘤医治方案。针对这一难题,波士顿大学医学中心崔儒涛教学、厦门大学性命科学学院邓英明教学、复旦大学隶属肿瘤医院王鹏教学组成的联合研讨团队利用激酶组siRNA文库挑选发明新鲜的丝/苏氨酸激酶STK19是NRAS的上游激活子,进一步份子机制研讨揭示STK19经由过程磷酸化NRAS的89位丝氨酸(S89)促进了NRAS介导的黑色素细胞恶性转化。经由过程临床大数据剖析,发明在25%的临床黑色素瘤样本中具有STK19D89N的功效获得性渐变,与NRAS具有更强的结合能力并增强了黑色素细胞恶性转化。在体内STK19D89N敲入渐变将导致皮肤色素过度冷静并促进NRASQ61R诱发的黑色素瘤。最后,以STK19为靶点,基于自有的“聚焦化合物库”发明并优化获得了特异性小份子按捺剂ZT-12-037-01(1a),在体外及小鼠体内移植瘤模型中均能够无效阻断NRAS介导的黑色素细胞恶性转化和黑色素瘤成长。该研讨揭示了一种经由新鲜激酶STK19调控NRAS渐变黑色素瘤的份子机制,验证了STK19有望作为NRAS介导的黑色素瘤的无效靶标,为成长新的黑色素瘤靶向药物提供了先导化合物,同时也为成长其它素有“癌基因之王—RAS”驱动的相干肿瘤靶向药物成长提供了新思路。     波士顿大学医学中心崔儒涛教学研讨团队历久从事黑素瘤成长的份子机制研讨,关注UVB辐射对黑素细胞成长和分化的份子效应,以及开发基于小鼠的黑素瘤疾病模型。邓英明教学研讨团队历久从事靶向蛋白激酶的小份子药物研讨,尤其重视成长针对“新鲜激酶”的小份子按捺剂,并将其用于靶标的验证事情。他们相识于哈佛大学医学院Dana-Faber癌症研讨所,历久以来密切配合,崔儒涛教学团队次要卖力STK19调控NRAS介导的黑色素瘤发生、成长的份子机制研讨和体内药效评价,邓英明教学团队次要卖力激酶按捺剂的设计和优化,形成了优势互补的学科交织团队,并得到复旦大学隶属肿瘤医院王鹏教学团队在临床相干性剖析方面的大力支持。     该论文由波士顿大学医学中心、厦门大学性命科学学院、复旦大学隶属肿瘤医院等单元配合完成,配合第一作者厦门大学性命科学学院博士生张婷卖力了该系列化合物的设计、合成与优化,崔儒涛教学、邓英明教学和王鹏教学为配合通信作者。该研讨得到了科技部重点研发企图、国家自然科学基金委和中央高校基本科研业务费等的赞助。        【邓英明教学团队简介】      邓英明教学团队针对重大疾病相干通路和靶标,围绕“新鲜激酶”开展翻新药物发明研讨。近五年以通信作者(或配合通信)在Cell、Sci. Transl. Med.、J. Exp. Med.、Nat. Commun.、Cancer Res.、J. Med. Chem.等其它杂志发表SCI论文21篇。同时相干成果专利5项实现技术转让,转让收益总额为(里程碑付款超过1000万+产品销售提成)。     原文链接:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30035-2     (性命科学学院)                                                    责任编辑:赖炜芳